Alterazioni di melatonina e geni clock in un disturbo REM
LORENZO L. BORGIA
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 22
settembre 2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
… Il Sonno innocente, il Sonno che ravvia la matassa
scompigliata dell’affanno, morte della vita di ogni giorno,
bagno della dura fatica, balsamo delle anime ferite,
seconda portata della grande Natura, primo
nutrimento del banchetto della vita.
[William Shakespeare, Macbeth, Atto II, II.]
La potenza
drammatica di quanto avviene di anomalo nel sonno è suggestivamente evocata
dalle parole di Macbeth: «Ce n’era uno che rideva nel sonno, un altro che
gridò: “Assassinio!”, sì che si svegliarono l’un l’altro». E poi: «Mi parve di
udire una voce gridare, “Non dormire più!” “Macbeth assassina il Sonno” – E continua
con il brano poetico riportato in esergo[1]. Fra i disturbi del sonno che più impressionano i
congiunti delle persone colpite, accanto al sonnambulismo e alle altre più
comuni parasonnie[2], vi sono senz’altro quelle condizioni che si
accompagnano, durante il sonno REM, a risa, urla, gesticolazioni, imprecazioni,
frammenti di dialoghi, pugni, calci e abbozzi di movimento della corsa, pur
rimanendo a giacere ad occhi chiusi.
Lo studio
del sonno nell’uomo è stato tradizionalmente condotto quasi esclusivamente con
metodi elettrofisiologici, e la stessa nomenclatura della fase funzionale che
segue la veglia, da oltre mezzo secolo esprime un paradigma
elettroencefalografico, con la distinzione fra sonno REM e non-REM. D’altra
parte, il campo di indagine basato sull’attività elettrica ha posto le
conoscenze acquisite studiando il sonno a fondamento della ricerca in campi
tanto vasti e importanti quanto quelli della coscienza, del coma e
delle epilessie. Negli anni recenti,
con l’introduzione dello studio genetico e di varie alterazioni molecolari
associate ai disturbi del sonno, si sono aperte nuove prospettive per la
comprensione dei meccanismi alla base della fisiologia e della fisiopatologia
di questo stato funzionale del cervello che interessa tutto l’organismo.
Weissovà e
colleghi di un team della Repubblica
Ceca hanno indagato le variazioni nell’espressione dei geni clock e nei livelli di melatonina in
pazienti affetti dal disturbo
comportamentale idiopatico del sonno REM (REM sleep behavioral
disorder, RBD), quale potenziale fase precoce di
sinucleinopatie. Il risultato è di sicuro interesse.
(Weissovà K., et al. Circadian rhythms of melatonin and peripheral clock gene expression in
idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep
Medicine 52: 1-6, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente: National Institute of Mental Health, Klecany, Czech Republic; Department of Physiology, Faculty
of Science, Charles University, Prague (Repubblica Ceca); Department of Neurology
and Centre of Clinical Neuroscience, First Faculty of Medicine and Third Faculty
of Medicine, Charles University and General University Hospital, Prague
(Repubblica Ceca).
Il ritmo
fondamentale che distingue e separa le due principali modalità di funzionamento
dell’organismo, ossia l’alternarsi del sonno e della veglia, costituisce il
paradigma di fondo dell’adattamento biologico all’ambiente, la risorsa di
ristoro e ricostituzione delle condizioni reattive di base, e la struttura
temporale di riferimento per i ritmi circadiani governati dall’orologio
principale sito nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo.
Le
molteplici funzioni del sonno, che la ricerca va progressivamente chiarendo e
definendo, sono in rapporto con ogni aspetto della biologia dell’organismo, dal
bilancio energetico alla riorganizzazione degli apprendimenti quotidiani per
l’efficienza cognitiva. L’affermazione secondo cui la funzione del sonno
sarebbe ignota[3], deriva da una concezione particolare, di lunga
tradizione, che implica l’attesa della scoperta di un singolo ruolo fortemente
caratterizzato nell’ambito delle esigenze biologiche di base. La nostra scuola
neuroscientifica sostiene invece la tesi, introdotta da Giuseppe Perrella,
dello sviluppo del ritmo sonno-veglia quale modalità di adattamento funzionale
di base all’alternanza nictemerale; in questa prospettiva, chiedersi quale sia
la funzione del sonno non ha più senso del chiedersi quale sia la funzione
della veglia: sono due modalità che interessano potenzialmente, quale sfondo,
tutti i processi vitali. Ha più senso studiare o approfondire il ruolo nella
modalità “sonno” per tutti quei processi per i quali non appare evidente.
La nozione
di neurofisiologia classica del ruolo essenziale del sonno per la
sopravvivenza, provata dagli esperimenti di deprivazione protratta, trova
drammatica conferma nella malattia genetica denominata insonnia familiare fatale; ma, anche senza una simile gravità, i
disturbi del sonno sono numerosi e descritti in nosografia secondo diversi
criteri di classificazione.
Il disturbo idiopatico comportamentale nel
sonno REM (RBD) presenta aspetti enigmatici, sia per l’associazione con
alterazioni della normale ciclicità circadiana, sia in quanto costituisce uno
stadio prodromico della malattia di Parkinson. L’RDB idiopatico si manifesta
con sogni sgradevoli ed espressione agìta o recitata
di contenuti onirici durante la fase REM[4]. La massima parte dei pazienti affetti da questa
sintomatologia sviluppa la neurodegenerazione nigro-striatale parkinsoniana. È
stato stimato che esiste un intervallo medio approssimativo di 10 anni tra
l’inizio del disturbo idiopatico del sonno REM e la piena manifestazione della
sintomatologia della malattia di Parkinson, con rigidità cerea, tremore a
riposo, andatura a piccoli passi spesso affrettati, con tronco inclinato in
avanti, eccetera. Una migliore conoscenza dell’eziopatogenesi del disturbo del
sonno, considerato il lungo intervallo temporale che precede l’espressione
clinica della neurodegenerazione, potrebbe consentire un intervento preventivo.
Gli autori
dello studio qui recensito, in 10 pazienti affetti da RBD e nove persone sane
equivalenti per caratteristiche e fungenti da gruppo di controllo, hanno
studiato la ritmicità dei geni clock,
usando la RT-QPCR (real time-quantitative
polymerase chain reaction) ed hanno valutato il profilo della melatonina
nelle 24 ore, mediante saggio radioimmunologico.
È emerso
che i pazienti affetti da RBD erano privi del ritmo circadiano fisiologico dei
geni clock Per2, Bmal1 e Nr1; al
contrario, conservavano il normale ritmo di Per1, mentre Per3 faceva rilevare
solo un’ampiezza ridotta. Invece, il ritmo della melatonina nelle 24 ore era
perfettamente normale nei pazienti affetti da RBD e, dunque, corrispondente a
quello registrato nei nove volontari del gruppo di controllo. Il profilo di
andamento della melatonina presentava, però, nei pazienti di RBD, una
sfasatura, con un posticipo di circa 2 ore, rispetto ai controlli. Nei pazienti
si è rilevato anche uno spostamento, caratterizzato dal posticipo di circa
un’ora, nelle fasi del sonno; tuttavia, non è stato rilevato alcuno spostamento
di fase nei geni clock studiati.
Il gruppo
di controllo faceva registrare stabili
acrofasi dei ritmi di melatonina,
di circa 5 ore, mentre i 10 affetti da RBD presentavano un range disperso nell’arco di 11 ore.
Concludendo,
i risultati, per il cui dettaglio si rinvia al testo integrale del lavoro
originale, suggeriscono che il disturbo
idiopatico comportamentale nel sonno REM, che precede processi neurodegenerativi
riportabili a sinucleinopatie, può essere associato ad alterata espressione di geni clock
e ritardata secrezione di melatonina;
pertanto, sembra plausibile che un’alterata
regolazione del sistema circadiano possa avere un ruolo nell’eziopatogenesi
del disturbo RBD.
L’autore della
nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Lorenzo L.
Borgia
BM&L-22 settembre
2018
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scientifica e culturale non-profit.
[1] William
Shakespeare, Macbeth, Atto II, II, in Shakespeare, Le Tragedie, Vol. IV, p. 905,
Il Teatro Completo di William Shakespeare, “I Meridiani”, Mondadori, Milano
1976.
[2] Si veda nelle “Notule”
contestualmente pubblicate: Concomitanza di sessosonnia, bruxismo ed altri
disturbi psichici legati al sonno. Si veda
anche nelle “Notule” del 2 giugno per il disturbo associato ad ADCY5 e il
disturbo da anti-IgLON5, entrambi caratterizzati da fenomeni motori notturni
abnormi.
[3]
Cfr. Kandel, Schwartz, Jessel,
Siegelbaum, Hudspeth (eds), Principles of Neural Science, p. 1140, McGraw-Hill Medical, 2013.
[4]
Zhou L., et al. ACS Chem Neurosci. Sep 17; Epub
ahead of print - doi: 10.1021/acschemneuro.8b00388, 2018.